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ALIUD PHARMA ® GmbH
Levocetirizin AL 5 mg Filmtabletten
Levocetirizin AL 5 mg Filmtabletten
1 Filmtablette enthält 5 mg Levocetirizindihydrochlorid entsprechend 4,2 mg Levocetirizin.
Sonstiger Bestandteil mit bekannter Wirkung:
1 Filmtablette enthält 64,0 mg Lactose-Monohydrat.
Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile siehe Abschnitt 6.1.
Filmtablette
Weiße bis fast weiße, ovale, bikonvexe Tablette mit der Prägung „L9CZ“ auf einer Seite und „5“ auf der anderen Seite.
Levocetirizin ist angezeigt:
• zur Linderung von nasalen und okulären Symptomen bei saisonaler und perennialer allergischer Rhinitis,
• zur Linderung von Symptomen bei chronischer idiopathischer Urtikaria.
Dosierung
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
Die empfohlene Tagesdosis beträgt 1-mal täglich 5 mg (entspr. 1 Filmtablette Levocetirizin AL 5 mg).
Ältere Patienten
Derzeit deuten die Daten nicht darauf hin, dass die Dosis bei älteren Patienten – soweit die Nierenfunktion unauffällig ist – reduziert werden muss.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Daten, die das Wirksamkeits-/Sicherheits-Verhältnis belegen, liegen für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht vor. Da Levocetirizin hauptsächlich über die Niere ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.2), muss in Fällen, in denen keine alternative Behandlung angewendet werden kann, das Dosierungsintervall individuell der Nierenfunktion entsprechend angepasst werden. Die Dosisanpassung sollte gemäß der folgenden Tabelle vorgenommen werden. Bei der Anwendung dieser Tabelle zur Dosisanpassung muss der Wert der Kreatinin-Clearance (CLcr ) des Patienten in ml/min abgeschätzt werden. Die CLcr in ml/min kann aus der Serum-Kreatinin-Konzentration (mg/dl) nach folgender Formel bestimmt werden:
CLcr =
(140 – Alter [Jahre ]) × Gewicht (kg )
72 × Serumkreatinin (mg/dl )
(× 0,85 bei Frauen )
Siehe Tabelle
Bei Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosis unter Berücksichtigung der renalen Clearance, des Alters und des Körpergewichts individuell an den Patienten angepasst werden.
Dosisanpassung bei Erwachsenen mit eingeschränkter Nierenfunktion:
Gruppe | Kreatinin-Clearance (ml/min) | Dosis und Einnahmehäufigkeit |
normal | ≥ 80 | 1 Filmtablette täglich |
leicht | 50 – 79 | 1 Filmtablette täglich |
mäßig | 30 – 49 | 1 Filmtablette alle 2 Tage |
schwer | <30 | 1 Filmtablette alle 3 Tage |
terminale Niereninsuffizienz – dialysepflichtige Patienten | <10 | kontraindiziert |
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, Hydroxyzin, andere Piperazinderivate oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile,
• Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min.
Die angegebene Dosierung darf nicht überschritten werden.
Bei therapeutischen Dosierungen wurden im Zusammenhang mit Alkohol keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen festgestellt (bei einem Alkoholblutspiegel von 0,5 g/l). Dennoch ist bei gleichzeitiger Einnahme mit Alkohol Vorsicht geboten.
Bei Patienten mit Risikofaktoren für ein Harnverhalten (z.B. bei Rückenmarksverletzung, Prostatahyperplasie) ist Vorsicht geboten, da das Risiko einer Harnretention durch Levocetirizin erhöht werden kann.
Vorsicht ist bei Patienten mit Epilepsie und bei Patienten mit Krampfrisiko angezeigt, da Levocetirizin Krampfanfälle verstärken kann.
Die Reaktionen auf Hauttests zum Nachweis von Allergien werden durch Antihistaminika unterdrückt. Deshalb ist vor deren Durchführung eine Auswaschphase (von 3 Tagen) erforderlich.
Nach Absetzen von Levocetirizin kann Pruritus auftreten, auch wenn diese Symptome vor Behandlungsbeginn nicht vorhanden waren. Die Symptome können spontan verschwinden. In einigen Fällen können die Symptome sehr intensiv sein und eine Wiederaufnahme der Behandlung erfordern. Nach Wiederaufnahme der Behandlung sollten die Symptome verschwinden.
Kinder und Jugendliche
Für Kinder unter 6 Jahren wird die Anwendung von Levocetirizin AL 5 mg nicht empfohlen, da mit diesen Filmtabletten keine geeignete Dosisanpassung möglich ist. Es wird empfohlen, eine pädiatrische Darreichungsform von Levocetirizin zu verwenden.
Sonstige Bestandteile
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten Levocetirizin AL nicht einnehmen.
Aufgrund der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und des Verträglichkeitsprofils von Cetirizin sind keine Wechselwirkungen mit diesem Antihistaminikum zu erwarten. Tatsächlich wurden weder pharmakodynamische noch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkungen in den durchgeführten Arzneimittelinteraktionsstudien berichtet, insbesondere nicht mit Pseudoephedrin oder Theophyllin (400 mg/Tag).
Das Ausmaß der Resorption von Levocetirizin wird durch Nahrungsaufnahme nicht vermindert, obwohl die Resorptionsgeschwindigkeit herabgesetzt ist.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Levocetirizin bei Schwangeren vor. Weitreichende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität mit Cetirizin, dem Racemat von Levocetirizin hin. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, embryonale/ fetale Entwicklung, Entbindung oder postnatale Entwicklung (siehe Abschnitt 5.3).
Falls notwendig kann eine Anwendung von Levocetirizin während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
Stillzeit
Cetirizin, das Racemat von Levocetirizin, geht beim Menschen in die Muttermilch über. Daher ist ein Übergang von Levocetirizin in die Muttermilch wahrscheinlich. Nebenwirkungen von Levocetirizin können bei gestillten Säuglingen/Kindern auftreten. Daher ist bei der Verschreibung von Levocetirizin für stillende Mütter Vorsicht geboten.
Fertilität
Für Levocetirizin sind keine klinischen Daten verfügbar.
Objektive Messungen der Fahrtüchtigkeit, Schlaflatenz und Leistung am Fließband haben bei der empfohlenen Dosis von 5 mg keine klinisch relevanten Wirkungen gezeigt.
Daher sollten Patienten, die Autofahren wollen, ohne sicheren Halt arbeiten oder Maschinen bedienen, die empfohlene Dosis nicht überschreiten und die individuelle Reaktion auf das Arzneimittel abwarten. Bei diesen empfindlichen Patienten kann die gleichzeitige Einnahme mit Alkohol oder zentral dämpfenden Mitteln zu einer zusätzlichen Verminderung der Aufmerksamkeit und einer Leistungsbeeinträchtigung führen.
Klinische Studien
Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren
In klinischen Studien bei Frauen und Männern im Alter von 12 – 71 Jahren traten bei 15,1% der Patienten der Levocetirizin 5 mg-Gruppe mindestens eine Nebenwirkung auf, verglichen mit 11,3% in der Placebo-Gruppe. 91,6% dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mäßig ausgeprägt.
In klinischen Studien betrug der Anteil der Patienten, die aufgrund von unerwünschten Wirkungen die Studie frühzeitig abbrachen, 1,0% (9/935) unter 5 mg Levocetirizin und 1,8% (14/771) unter Placebo.
An klinisch therapeutischen Studien mit Levocetirizin nahmen 935 Patienten teil, die das Arzneimittel in der empfohlenen Tagesdosis von 5 mg einnahmen. Bei Zusammenfassung dieser Daten ergab sich folgende Inzidenz von Nebenwirkungen mit einer Häufigkeit von mindestens 1% (häufig: ≥ 1/100, <1/10) unter 5 mg Levocetirizin bzw. Placebo:
Siehe Tabelle 1
Weiterhin wurde gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100) das Auftreten von Nebenwirkungen wie Abgeschlagenheit und Bauchschmerzen beobachtet.
Sedierende Nebenwirkungen wie Somnolenz, Müdigkeit und Abgeschlagenheit traten danach unter 5 mg Levocetirizin insgesamt häufiger (8,1%) auf als unter Placebogabe (3,1%).
Kinder und Jugendliche
In 2 placebokontrollierten Studien mit Kindern und Jugendlichen zwischen 6 und 11 Monaten und im Alter von 1 Jahr bis unter 6 Jahren wurden 159 Patienten Levocetirizin in Dosierungen von 1,25 mg täglich für 2 Wochen beziehungsweise 1,25 mg zweimal täglich verabreicht. Die folgenden Nebenwirkungen wurden mit einer Inzidenzrate von 1% oder größer unter Levocetirizin oder Placebo berichtet.
Siehe Tabelle 2
Doppelblinde, placebokontrollierte Studien wurden an 243 Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren mit Dosen von 5 mg Levocetirizin täglich über einen variablen Zeitraum von weniger als 1 Woche bis zu 13 Wochen durchgeführt. Die folgenden Nebenwirkungshäufigkeiten wurden mit einer Inzidenzrate von 1% oder größer unter Levocetirizin oder Placebo angezeigt.
Siehe Tabelle 3
Erfahrungen seit Markteinführung
Nebenwirkungen seit Markteinführung werden nach Systemorganklassen und nach Häufigkeiten aufgeführt. Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, <1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, <1/100), selten (≥ 1/10.000, <1/1.000), sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen inkl. Anaphylaxie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Appetitsteigerung.
Psychiatrische Erkrankungen
Nicht bekannt: Aggression, Erregung, Halluzination, Depression, Schlaflosigkeit, Suizidgedanken.
Erkrankungen des Nervensystems
Nicht bekannt: Konvulsion, Parästhesie, Schwindelgefühl, Synkope, Tremor, Geschmacksstörung.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Nicht bekannt: Vertigo.
Augenerkrankungen
Nicht bekannt: Sehstörungen, verschwommenes Sehen, Okulogyration.
Herzerkrankungen
Nicht bekannt: Palpitationen, Tachykardie.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Dyspnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Nicht bekannt: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö.
Leber- und Gallenerkrankungen
Nicht bekannt: Hepatitis.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: Dysurie, Harnretention.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Nicht bekannt: Angioneurotisches Ödem, fixes Arzneimittelexanthem, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: Myalgie, Arthralgie.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Nicht bekannt: Ödeme.
Untersuchungen
Nicht bekannt: Gewichtszunahme, abnorme Leberfunktionstests.
Tabelle 1
Preferred Term (WHOART) | Placebo (n = 771) | 5 mg Levocetirizin (n = 935) |
Kopfschmerzen | 25 (3,2%) | 24 (2,6%) |
Somnolenz | 11 (1,4%) | 49 (5,2%) |
Mundtrockenheit | 12 (1,6%) | 24 (2,6%) |
Müdigkeit | 9 (1,2%) | 23 (2,5%) |
Systemorganklassen und Preferred Term | Placebo (n=83) | Levocetirizin (n=159) |
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts | ||
Diarrhö | 0 | 3 (1,9%) |
Erbrechen | 1 (1,2%) | 1 (0,6%) |
Obstipation | 0 | 2 (1,3%) |
Erkrankungen des Nervensystems | ||
Somnolenz | 2 (2,4%) | 3 (1,9%) |
Psychiatrische Erkrankungen | ||
Schlafstörungen | 0 | 2 (1,3%) |
Preferred Term | Placebo (n=240) | Levocetirizin 5 mg (n=243) |
Kopfschmerzen | 5 (2,1%) | 2 (0,8%) |
Somnolenz | 1 (0,4%) | 7 (2,9%) |
Symptome
Die Symptome, die nach einer Levocetirizin-Überdosierung beobachtet wurden, stehen meist in Zusammenhang mit ZNS-Wirkungen oder Wirkungen, die auf einen anticholinergen Effekt deuten könnten. Nach Einnahme von mindestens dem 5-Fachen der empfohlenen Tagesdosis wurden als Nebenwirkungen gemeldet: Verwirrtheit, Diarrhö, Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Mydriasis, Pruritus, Ruhelosigkeit, Sedierung, Somnolenz, Stupor, Tachykardie, Tremor und Harnretention.
Behandlung einer Überdosierung
Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot gegen Levocetirizin. Bei einer Überdosierung wird eine symptomatische oder unterstützende Behandlung empfohlen. Kurze Zeit nach Auftreten einer Überdosierung kann auch eine Magenspülung erwogen werden. Levocetirizin wird durch eine Dialyse nicht wirksam entfernt.
Pharmakotherapeutische Gruppe:
Antihistaminika zur systemischen Anwendung, Piperazin-Derivate
ATC-Code: R06A E09
Wirkmechanismus
Levocetirizin, das (R)-Enantiomer von Cetirizin, ist ein wirksamer und selektiver, peripherer H1-Rezeptorantagonist.
Bindungsstudien zeigten, dass Levocetirizin eine hohe Affinität zu humanen H1-Rezeptoren hat (Ki = 3,2 nmol/l). Die Affinität von Levocetirizin ist doppelt so hoch wie die von Cetirizin (Ki = 6,3 nmol/l). Levocetirizin dissoziiert von den H1-Rezeptoren mit einer Halbwertszeit von 115 ± 38 min. Die Rezeptorbesetzung von Levocetirizin betrug nach 1-maliger Anwendung 90% nach 4 Stunden und 57% nach 24 Stunden.
In pharmakodynamischen Studien bei gesunden Probanden wurde gezeigt, dass Levocetirizin in nur halber Dosierung von Cetirizin sowohl auf der Haut als auch in der Nase eine mit Cetirizin vergleichbare Wirkung hat.
Pharmakodynamische Wirkungen
Die pharmakodynamische Aktivität von Levocetirizin wurde in randomisierten, kontrollierten Studien untersucht:
In einer Vergleichsstudie zu den Wirkungen von Levocetirizin 5 mg, Desloratadin 5 mg und Placebo auf die histamininduzierte Erythem- und Quaddelbildung führte die Levocetirizin-Therapie im Vergleich zu Placebo und Desloratadin zu einer signifikant reduzierten Erythem- und Quaddelbildung, die in den ersten 12 Stunden am ausgeprägtesten war und 24 Stunden lang anhielt (p <0,001).
In placebokontrollierten Studien wurde mittels Modell der Allergenprovokationskammer für Levocetirizin 5 mg zur Kontrolle von polleninduzierten Symptomen der Wirkungseintritt 1 Stunde nach Substanzeinnahme beobachtet.
In-vitro-Studien (Boyden-Kammer und Zellschicht-Techniken) ergaben, dass Levocetirizin die Eotaxin-induzierte transendotheliale Migration von Eosinophilen sowohl durch Haut- als auch durch Lungenzellen inhibiert.
Levocetirizin hemmt die Histamin-vermittelte frühe Phase der allergischen Reaktion und vermindert ebenso die Migration bestimmter Entzündungszellen sowie die Freisetzung bestimmter Mediatoren, die mit der späten allergischen Reaktion im Zusammenhang stehen.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Levocetirizin wurde in mehreren doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien bei erwachsenen Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis und perennialer allergischer Rhinitis nachgewiesen.
In einer 6-monatigen klinischen Studie bei 551 erwachsenen Patienten (von denen 276 mit Levocetirizin behandelt wurden) mit persistierender allergischer Rhinitis (Symptome an 4 Tagen pro Woche über mindestens 4 aufeinander folgende Wochen) sowie Hausstaubmilben- und Gräserpollensensibilisierung wurde gezeigt, dass 5 mg Levocetirizin die Gesamtsymptomatik der allergischen Rhinitis über die ganze Studiendauer klinisch und statistisch signifikant besser linderten als Placebo. Eine Tachyphylaxie wurde nicht beobachtet. Während der gesamten Studiendauer verbesserte Levocetirizin signifikant die Lebensqualität der Patienten.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Levocetirizin-Tabletten bei Kindern wurde in 2 placebokontrollierten klinischen Studien bei Patienten im Alter von 6 – 12 Jahren untersucht, die an saisonaler bzw. perennialer allergischer Rhinitis litten. In beiden Studien verbesserte Levocetirizin die Symptome und die gesundheitsbezogene Lebensqualität.
In einer placebokontrollierten klinischen Studie bei 166 Patienten mit chronischer idiopathischer Urtikaria wurden 85 Patienten mit Placebo und 81 Patienten mit 1-mal täglich 5 mg Levocetirizin 6 Wochen lang behandelt. Die Behandlung mit Levocetirizin führte zu einem signifikanten Rückgang des Juckreizschweregrades in der ersten Woche und über die gesamte Behandlungsdauer im Vergleich zu Placebo. Levocetirizin verbesserte im Vergleich zu Placebo auch in höherem Maße die gesundheitsbezogene Lebensqualität, die anhand des Dermatology Life Quality Index beurteilt wurde.
Beziehung zwischen Pharmakokinetik und Pharmakodynamik
5 mg Levocetirizin zeigen ein ähnliches Muster bei der Hemmung der histamininduzierten Erythem- und Quaddelbildung wie 10 mg Cetirizin. Wie bei Cetirizin war die Wirkung auf die histamininduzierten Hautreaktionen nicht phasengleich mit den Plasmakonzentrationen.
Im EKG wurden keine relevanten Auswirkungen von Levocetirizin auf das QT-Intervall beobachtet.
Die Pharmakokinetik von Levocetirizin ist linear sowie dosis- und zeitunabhängig, wobei die interindividuelle Variabilität gering ist. Das pharmakokinetische Profil ist identisch bei Gabe von Levocetirizin in Form des einen Enantiomers oder als Cetirizin (Racemat). Im Verlauf der Resorption und Elimination tritt keine chirale Inversion auf.
Resorption
Levocetirizin wird nach oraler Applikation schnell und umfassend resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden 0,9 Stunden nach Einnahme erreicht. Der Steady State wird nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Konzentrationen nach einer Einmalgabe von 5 mg bzw. nach einer mehrtägigen Gabe von 1-mal täglich 5 mg betragen 270 ng/ml bzw. 308 ng/ml. Das Ausmaß der Resorption ist dosisunabhängig und wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht verändert, die maximale Plasmakonzentration wird aber hierdurch reduziert und erst verzögert erreicht.
Verteilung
Zur Verteilung von Levocetirizin im menschlichen Gewebe liegen keine Daten vor, auch nicht zur Überwindung der Blut-Hirn-Schranke. Bei Ratten und Hunden wurden die höchsten Gewebespiegel in Leber und Nieren gefunden, die niedrigsten im zentralen Nervensystem. Levocetirizin ist zu 90% an Plasmaproteine gebunden. Die Verteilung von Levocetirizin ist eingeschränkt und das Verteilungsvolumen beträgt 0,4 l/kg.
Biotransformation
Beim Menschen werden weniger als 14% der Levocetirizin-Dosis metabolisiert.
Daher ist anzunehmen, dass Unterschiede aufgrund genetischer Polymorphismen oder gleichzeitiger Einnahme von Enzyminhibitoren vernachlässigbar sind. Zu den Metabolisierungsprozessen gehören aromatische Oxidation, N- und O-Desalkylierung und Taurinkonjugation. Die Desalkylierung wird primär über CYP3A4 vermittelt, während zahlreiche und/oder nicht identifizierte CYP-Isoformen an der aromatischen Oxidation beteiligt sind. Levocetirizin hat in Konzentrationen, die weit über den nach einer oralen Dosis von 5 mg erreichten maximalen Konzentrationen liegen, keine Wirkung auf die Aktivitäten der CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4.
Da Levocetirizin nur zu einem geringen Teil metabolisiert wird und zu keiner Enzyminhibition führt, sind Wechselwirkungen mit anderen Substanzen unwahrscheinlich.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7,9±1,9 Stunden. Die mittlere apparente Gesamtkörperclearance beträgt 0,63 ml/min/kg. Der Haupteliminationsweg von Levocetirizin und seinen Metaboliten ist die renale Ausscheidung mit durchschnittlich 85,4% der eingenommenen Dosis. Mit den Faeces werden nur 12,9% der Dosis ausgeschieden. Levocetirizin wird sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die apparente Körperclearance von Levocetirizin korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit mäßig bis stark eingeschränkter Nierenfunktion sollten daher die Dosierungsintervalle von Levocetirizin entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden. Bei Patienten mit anuretischer terminaler Niereninsuffizienz ist die Gesamtkörperclearance verglichen mit Gesunden um etwa 80% verringert.
Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat, Magnesiumstearat (Ph. Eur.) [pflanzlich].
Filmüberzug: Hypromellose, Macrogol 400, Titandioxid (E 171).
Nicht zutreffend.
3 Jahre.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
PVC/PVDC/Aluminium-Blisterpackungen
Originalpackung mit 20, 50 und 100 Filmtabletten
Keine besonderen Anforderungen.
ALIUD PHARMA ® GmbH
Gottlieb-Daimler-Str. 19
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22. Juni 2010
April 2019
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